Science：癌症免疫疗法新机理——VISTA

虽然飞翼需要强大的免疫系统来对防感染，但肿瘤肝细胞也必须控制这种加成的风速，以免对健康组织引致毒害。在过去10年里，新泽西州研究小组Randolph NoelleClark他的团队之前发掘出了许多被肿瘤肝细胞用来“加深”免疫系统的分子。不过，尽管这些被称为“负性若有缓冲残基”的分子不一定是有益的，必需通过缓冲T肝细胞对自身蛋白质的免疫系统来容许血栓的转变，但它们也都会像“油门”一样容许肿瘤肝细胞对癌肝细胞的攻击。VISTA就是这类负性若有缓冲残基里面的一种, 在帕金森氏症糖皮质激伦里面起着关键发挥作用。

VISTA以外称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被发掘出的其它在活化的T淋巴肝细胞上隐含的负性若有缓冲残基不同，VISTA是一种在naïve T淋巴肝细胞上隐含的外周深免疫。当初已有证据表明，敲除VISTA性状都会大大上调T肝细胞介导的防免疫力。

在1月末17日不断更新撰写于Science时尚杂志上的一项研究成果里面，NoelleClark他的团队大幅度事件调查了VISTA在可维持naïve T肝细胞梦魇和耐深受之外的机能[1]。

研究成果发掘出，VISTA的性状缺少都会引致naïve T肝细胞亚群的重新地理分布：梦魇（不活动）亚群显著减少，失忆样重启时T肝细胞亚群增加。在缺乏固有VISTA隐含的情况下，naïve T肝细胞在各部位表现型和mRNA水阳表现为都会对T肝细胞深免疫和肝生长残基消除引致更强的响应。VISTA性状缺少或用HIV绕过VISTA都会引致蛋白质免疫T肝细胞显著增为以及耐深受性下降。不过，在炎症必要条件下，VISTA在蛋白质免疫T肝细胞上的隐含下降，其容许 naïve T肝细胞响应的能力都会消失。研究成果者们视为，这些发掘出表明，VISTA是naïve T肝细胞一个独特的负性若有深免疫。

NoelleClark表示，VISTA显然是缓冲帕金森氏症和血栓缺陷疾病里面免疫系统一个历史性的靶标。就像其它负性若有缓冲残基一样，在帕金森氏症里面绕过VISTA都会增强宿主引致防免疫免疫系统的能力。

事实上，目前，已有核酸VISTA的本品离开外科研究成果先决条件，如CA-170。

CA-170是一款机能性核酸PD-L1和VISTA的口服分子形态双重拮防剂。根据其开发商之一Curis主页引介，VISTA与PD-L1不具备十分相似的形态，两者都是T肝细胞机能的有效消除残基。当初已有动物研究成果表明，PD-1/PD-L1相互发挥作用以及VISTA的共同绕过可改善某些假设里面的防加成[2]。外科前数据推测，CA-170在多种假设里面表现显现出了类似PD-1或VISTAHIV的防发挥作用，且生物医学研究成果确实其是安以外的。

2月末6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机研究成果，在约240事例非鳞状非小肝细胞白血病(nsNSCLC)症状里面分析报告CA-170共同放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上撰写CA-170病患多种类型（包括nsNSCLC）症状的IIa期“篮子研究成果”的外科数据。研究成果结果推测，与各种PD -1/PD-L1HIV相比，CA-170在nsNSCLC症状里面推测显现出了极佳的安以外性和有效性。数据支持CA-170有显然成为nsNSCLC的病患选择。

除了分子形态CA-170，Curis还在今年1月末从ImmuNext公司赢得了开发和商业化用于帕金森氏症病患的VISTAHIV的独家以外球权利，包括ImmuNext的领先衍生物CI-8993（当初为JNJ-61610588）——一款西北面外科先决条件的VISTA单防。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen重启了CI-8993的外科研究成果，在Ia期试验里面分析报告其病患晚期单一瘤的安以外性、药代动力学和药效学。研究成果招募了12事例症状，其里面1事例症状显现显现出来了与肝生长残基获释综合征之外的本品容许副发挥作用。最后，Janssen选择结束研究成果，ImmuNext重新赢得了对CI-8993的控制权。根据不断更新的双方同意，Curis计划在2020年重新重启CI-8993的Ia/Ib期研究成果。

VISTA也被称为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），较早于2011年3月末由NoelleClark他的团队发掘出。撰写于Journal of Experimental Medicine时尚杂志上的论文了解到，VISTA是负缓冲T肝细胞加成的一种新型免疫缓冲分子，显然在血栓的转变以及帕金森氏症免疫监视里面发挥着发挥作用[3]。同年7月末，普林斯顿大学展厅阳名誉教授他的团队在The Journal of Immunology时尚杂志上撰写的一项研究成果称，他们发掘出了PD-1H（最后被猜测也就是VISTA），且猜测，PD-1H在果蝇多种组织（包括肝细胞、肺脏、脑、肺、肌肉、肾脏、阴茎等）里面以及胎盘肝细胞表面广泛隐含[4]。

此后，其后有与VISTA（PD-1H）之外的研究成果撰写。两三年前，思坦维在开发PD-1HIV的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫缓冲分子，并重启之外HIV的研发。然而，由于当初一直未曾鉴定显现出VISTA（PD-1H）的配体或深免疫，针对该靶标的本品研发工作深受到了一定的不利于。不过，近两年，研究小组们报道了一些之外的发展。事例如，2018年9月末，来自R&D Systems公司的研究成果人员率先报道了VISTA（PD-1H）的配体——VSIG‐3，且猜测VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路消除生物T肝细胞机能[5]。而2019年10月末，来自BMS的他的团队在一篇Nature论文里面了解到，VISTA（PD-1H）在强酸pH必要条件下（如微周边环境里面一样）机能性地参与和消除T肝细胞，而VISTA胞外域边缘的多个酪氨酸(histidine)残基介导其与粘附和共消除深免疫（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择伦糖蛋白配体-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究成果还猜测，在强酸周边环境下机能性绕过VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互发挥作用的HIV足以在体内逆转VISTA介导的糖皮质激伦[6]。

除了这些发掘出，展厅阳名誉教授及其合作者今年1月末在PNAS时尚杂志上撰写了一项重要成果，了解到了生物VISTA(PD-1H)胞外域晶体形态（精度1.9 Å），并重点研究成果了VISTA(PD-1H)特征形态对其机能的贡献，这些发掘出对以后的本品研发不具备重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该都会越来越深受关注，且是一个倒是的靶标。前期研究成果推测，核酸VISTA（PD-1H）的HIV结合残基不同都会引致完以外只不过的两种结果，一种是重启时VISTA（PD-1H）消除免疫系统，另一种是消除VISTA（PD-1H）重启时免疫系统。对VISTA（PD-1H）配体或深免疫的熟识越来越清晰将有利先前的本品研发。似乎该靶标终于能必须有效成分，要远大于能否筛选显现出“更好的HIV”。尽管目前这一领域还有很多未曾知，但由于VISTA（PD-1H）HIV既有病患血栓缺陷疾病的潜力（多余：展厅阳名誉教授他的团队2019年12月末撰写在Science Translational Medicine上的一篇研究成果发掘出，给红斑狼疮假设果蝇注射PD-1H兴奋性HIV后，果蝇不仅发病时间延迟，皮肤疾病也此后加深[8]），也有防的希望，因此，是一个值得继续探索和第一时间的靶标。

之外论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（缺少：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（缺少：Science）

3# 涎腺腺样囊性癌里面cyclin+D1、p27、Ki67隐含的研究成果

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（缺少：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（缺少：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（缺少：ImmuNext）

7# 展厅阳他的团队霰弹两文报道PD-1H糖皮质激伦通路在血栓病里面的发挥作用